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    公开号:WO1989008640A1
    申请号:PCT/JP1989/000249
    申请日:1989-03-08
    公开日:1989-09-21
    发明作者:Yuji Tahara
    申请人:Hoxan Corporation；
    IPC主号:C07C401-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 1 /3 , 7 ， 8 — ト リ ヒ ド ロ キシ ビ タ ミ ン D 2 ぉ ょび
    [0003] 1 /8 ， 7 , 8 — ト リ ヒ ド ロ ギシ ビ タ ミ ン D 3 または その誘導体 と その製造方法 .
    [0004] 技 術 分 野
    [0005] こ の発明は、 1 /3 , 7 , 8 — ト リ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン
    [0006] D？ ぉょび 1 /3 ， 7 , 8 — ト リ ヒ ド ロ キ シ ビタ ミ ン D 3 またはその誘導体 と しての新親化合物 と 、 当 亥化合物を 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 2 ぉょび 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 3 またはその誘導休か ら製造する た めのカ法に ^する。
    [0007] 背 景 技 術
    [0008] 最近、 ビタ ミ ン D が、 腸内の カルシ ゥ ム吸収ゃ骨無機 物再吸収な どを調節 して、 骨形成に重要な役割を果 して ぃ る こ と ほ、 その代謝物の詳細な研究に ょ り 、 明 らかに されてレ、る （H.F.De Luca ほカ、、 Ann , Rev .B iochem.ii o2 巻— P.411， 1983 年） β
    [0009] ょ リ 最近でほ、 ビタ ミ ン D 3 誘導体に、 ぁ る種の細胞 分化誘導作用が認め られる に至 リ 、 ビタ ミ ン D分野の新 たな展望が期待 されてぃ る （ T.Sudaほ ゝ、 Bone & Mine- r a 1 Res . / 4. ed . W. A. Peck , E lsev ier , Amsterdam , P.1 ,
    [0010] 1986^ ) .
    [0011] 上記の ご と き作用発現のための活性種 と して、 1 α ,
    [0012] 2 5 — ジ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 3 ( N . I kega a そ の他、 有機合成化学、 第 37巻 — P.755， 1979 年） 、 そ のァナ ロ グでぁる 1 « — ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 3 (C. anekQ, 有 撵合成化学、 第 33卷 - P .75 , 1975年） などが注目 さ -れて ぉ リ 、 これらは、 現在ぃずれも慢性腎不全疾患等の貴 な医薬品と なってぉリ 、 特に後者は、 骨粗鬆症の優れた 治療薬と して、 その効果が認められてぃる。
    [0013] この ょ ぅ な背景のも と に、 生物活性発現の必須条件と 考ぇられる 1 c — ヒ ドロ ギシ ビタ ミ ン D 3 誘導体の合成 研究が盛んでぁ る （ B.Ly thgoe,Ghem.Soc.Re .第 9卷— P.449, 1980年 R.Pardo tまカ 、 Bull .De La Soc.Chim.De Fr .P.98 , 1985^) β
    [0014] 現在にぉける术物質の合成方法の殆どは、 1 ctー ヒ ド ロ ギシル化ステロ ィ ドの合成にはじま リ 、 これから、 対 応する 1 c — ヒ ドロ ギシー 5 , 7 ジェンステロ 一 レ誘導 体に変换した後、 周知の光化学的手段にょ リ 目的とする ビタ ミ ン D誘導体を得てぉ リ 、 したがって、 既存の方法 は、 多段階のェ程を要する非能率的な手段でぁる とぃぇ る （前記 G.Kanekoの文献参照） 。
    [0015] このょ ラな技術的課題を解決するため、 下記の a〜 b 群に示す方法が報吿されてぃる。
    [0016] [ a ]
    [0017] 1) ビタ ミ ン D 3 ぉょび閣遮化合物の直接 C 1 (分子 の炭素 1 ) の水酸化
    [0018] (H.F.De Luca Iまカ 、 J. Org. Chen. 第 45巻一 P.3253 , 1980年：） 2) 1 α — ヒ ド tt ギ シル化化合物の調整方法
    [0019] ( H. F. De Lucaほカ 特願昭 54- 500368 ) 3) シ ク ロ ビタ ミ ン D 誘導体
    [0020] (H.F.De Luca Iま ^、 特願昭 57— 206229 ) 4) l cc 一 ヒ ド ロ キ シ シ ク 口 ビタ ミ ン D誘導体
    [0021] (H.F.DeLucaほカ、、 特願昭 57-208230 )
    [0022] 5) 1 ー ォ ギ ソ シ ク ロ ビタ ミ ン D 誘導体
    [0023] ( H.F.De Luca ,ほか、 特願昭 57 - 206231 ) 上記 a群は、 ぃずれも 、 ビ タ ミ ン D誘導体を 3 ， 5 - シ ク ロ ビタ ミ ン D誘導体 と した後、 C 1 位をァ リ ル酸化 し、 これを再び ビタ ミ ン D誘導体へ と変换する も のでぁ る。
    [0024] [ b 群]
    [0025] 1) ( 5 E ) — カル シ フ ヱ ロ 一ル誘導体の直接的な 位置ぉょび立体選択的 1 a — ヒ ド ロ キシル化
    [0026] ( R.H.Hesse ほカ J .Org.Chem. 第 51巻 ー P.1835 ， 1986年 )
    [0027] 2) ビタ ミ ン D 2 カ ら 2 5 — ヒ ド ロ ギシぉょび 1 ct , 2 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 の合成
    [0028] (R.H.Hesse ほか、 J .Org.Ghem. 第 51巻 ー
    [0029] P.4819 , 1988年 )
    [0030] 3) M C 9 0 3 —生物活性 ビタ ミ ン D代謝産物ー の 合成
    [0031] ( M. J .Gal ve r l ey , Tet rahedron ,第 43巻 ー
    [0032] P . 609 , 1387年 ) W©*9/08640
    [0033] — 4一
    [0034] 1 上記 b群の報吿例は、 何れも ビタ ' ン D-体を一旦 ト ラ ンス ビタ ミ ン D体と して C 1 位ァ リ ル酸化 し、 再びこれ を ビタ ミ ン体へと変换する ものでぁ る。
    [0035] . [ c群]
    [0036] 5 1) 1 S—ヒ ド 口 ギ シ コ 一ルカ レシ フ ェ α— レの A
    [0037] 環部の合成
    [0038] D.Desmaelelまカ 、 Tetrahedron Letters, 第 26卷― P.4941 , 1985年）
    [0039] 2) 1 α ， 2 5 — ジ ヒ ド 口 キ シ ビ タ ミ ン D の A環部 10 の改良合成
    [0040] C L , Cas tedo Iまカ .、 Tetrahedron Letters, 第 28巻 - P.2099 , 1987年:）
    [0041] 3) 1 ct — ヒ ドロ ギシタ ギステロ ールぉょびカルシ フ ロ ール合成の Ly thgoe A環部ァルデ ヒ ドの
    [0042] 15 立体選択的合成
    [0043] 、E.G.B:aggiol inilま.カ 、 Tetrahedron Letters, 第 28巻 - P.2095 , 1987^)
    [0044] 4) i cc— ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D Eny ne A環都の箇 易合成
    [0045] 20 ( .H.Okamura ほカ、、 Tetrahedron Letters ,
    [0046] 第 28巻ー Ρ.4947 , 1987年 ) 5) 1 ct , 2 5 — ジ ヒ ド 口 ギ シ コ 一 ノレ カ ノレ シ フ ェ ロ 一ルぉ ょ び 1 α , 2 5 — ジ ヒ ド 口 ギ シ ェルゴ カルシ フ ニ ロ 一ルの立体選択的全合成
    [0047] ( Ε . G . Bagg i 01 in Uまカ、、 J.Org.Chem.
    [0048] 第 51卷ー P.3098 , 1988年 )
    [0049] 6) ヱルゴ カルシ フ ロ 一ル誘導体
    [0050] (E.G.Baggiol iniほか、 特願昭 59-52417)
    [0051] 7) カ ル シ フ ェ ロ 一ル誘導体
    [0052] (E.G.Baggiol iniiまカ 、 特願昭 80-22091) 上記 c 群は、 全合成的見地か ら C 1 位水酸基を もっ A 瓖部相当の フ ラ グ メ ン ト を合成 し、 こ れ と C 、 D環部相 当の フ ラ グメ ン ト と を結合させて 目 的物を得る こ と を試 みてぃ るが、 これ ら も 多段階のェ程を要する ので、 実用 的見地か ら して、 必ず し も満足でき る製造方法 と はぃぇ ず、 しかも 、 こ の ょ ぅ に して得 られた化合物自 体に も 、 满足すべき性質を期待する こ と がで き なぃ。
    [0053] こ の発明は、 上述 した技術的課題に鑑み、 1 /8 , 7 , 8 — ト リ ヒ ド α ギ シ ビ タ ミ ン D 2 ぉょび 1 i6 , 7 , 8 — ト リ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 3 またほその誘導体に係る新 规に して有用な化合物を提供 し ょ ぅ と する も の でぁ る 。
    [0054] さ ら に、 こ の発明は、 ビ タ ミ ン D 2 、 ビ タ ミ ン D 3 ぁ る ぃはそ の誘導休分子の C 1 位に直接氷酸基を導入する ため、 後述の ご と き ァ リ ル酸化に ょ リ C 1 位にーっの酸 素官能基を直接付け る こ と で、 これまで達成する こ と の でき なか っ たェ業的に有利で効率の ょ ぃ上記化合物の製 造方法を提供しょ ぅ とする も の でぁる。
    [0055] 発 明 の 開 示
    [0056] こ の発明に係る化合物ほ、 所 JWの 目 的を達成するため 下記の式を もっこ どを特徴とする。
    [0057]
    [0058] (式中、 Rは水素原子でぁ リ 、 侧鎖にぉける点線は任 意の追加の C — C結合を、 または、 Rはメ チルでぁ リ 、 側鎖にぉける点線は追加の C一 C結合を示し、 R 1， R z， R 3 ぉょび R a は冋ーも し く は異なる水素原子またはヒ ドロ ギシ保護基を示し、 Xは水素、 ヒ ド ギシも し く は その誘導体を示す。 ） ' この発明に係る化合物は、 上記のごと き新親物質でぁ リ 、 そ の 7 ， 8 結合を公知の手段で酸化的に開裂すれ ば、 A環部相当の フ ラ グ メ ン ト と、 C、 D環部相当の フ ラ グ メ ン ト と を結合するカ法にぉぃて用ぃ られる A環部 相当の フ ラ グメ ン ト に容易に誘導する こ と ができ る 。
    [0059] こ の発明 に係るカ法は、 所期の 目 的を達成す る ため、 下記 I 式で表 ゎ され る 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 2 ぉょび 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ビタ ミ ン D 3 または そ の誘導休を 、 不活性溶¾¾中でニ酸化セ レ ン等の金属酸化 物か過酸化物に ょ リ ァ リ ル酸化 し て、 下記 II 式で表ゎ さ れる 1 /8 , 7 , 8 — ト リ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D？ ぉ ょ び 1 β ， 7 ， 8 — ト リ ヒ ド ロ ギ シ ビタ ミ ン D 3 または モ の 誘導体を製造する こ と を特徴 と する。
    [0060]
    [0061] ( I 式中、 R は氷素原子でぁ リ 、 側鎖にぉけ る点線は 任意の追加 の C - C 結合 を 、 ま たは 、 R は メ チルで ぁ リ 、 側鎖にぉけ る点線は追加の C 一 C結合を示 し、 R 1， R 2 ぉょび R 3 —は同ーも し く は異なる水素原子または ヒ ド D ギシ保護基を示し、 Xは水素、 ヒ ドロ ギ シ も し く は その誘導体を示す。 ）
    [0062]
    [0063] ( II式中、 Rは氷素原子でぁ り 、 側鎖にぉける点線は 任意の追加の C 一 C結合を 、 または、 Rは メ チルでぁ り 、 側鎖にぉける点線は追加の Cー C結合を示 し、 R 1， R 2 , R 3 ぉょび R 4 は同ーも し く は異なる水素原子また ほ ヒ ドロキシ保讒基を示し、 Xは水素、 ヒ ドロ ギシも し ぐはその誘導休を示す。 ）
    [0064] この発明に係るカ法は、 I 式にぉぃて、 ァ リ ル酸化に ょ リ C 1 位にーっの酸素官能基を付ける ょ ぅ に したの で、 既成の手段と比較し、 ェ業的に有利で効率のょ く 、 この種の化合物を製造する こ とができ る。 発明を実施するための最良の形態
    [0065] この発明に係る方法で用ぃ られる前記 I 式の化合物と して、 っぎの ょ ぅ な も のが公知でぁ る。
    [0066] そのーっは、 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビタ ミ ン D 3 (R i = R 2 = R 3 =H ) ぉょび 3 /3 — 0 — ( t — ブチル ジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビタ ミ ン D 3 [ R 1 =R 2 =H ， R 3 = S 2 · + B u ' (M e )2 ] でぁ る。
    [0067] C W.H.Okamura Iまカ 、 J.Org.Chem. 第 48卷一 P.1414 , 1883年〕
    [0068] 他のーっは、 7 , 8 — ジ ヒ ド ギ シ ビタ ミ ン D 2 ( R 1 = R 2 =R 3 =H ： R = M e ： 側鎖点線ぁ リ ） でぁる。
    [0069] CY.Wangtまカ 、 Acta. Chim. Sin. , 第 24卷一 P.126 , 1958年〕
    [0070] さ ら に他のーっは、 7 , 8 ， 2 5 — ト リ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 3 誘導体 （ R i =R 2 = R 3 =H または ヒ ド ロ ギシ保 護基 ： R = H : X = O R i で R i = H または ヒ ド ロ ギシ 保謨基 ： 側鎖の点線はな し） でぁる。
    [0071] 〔H.F.De Luca ほカ 特願昭 59- 93130〕 こ の発明に係るカ法では、 前記 I 式で表ゎされる化合 物を、 塩化メ チ レ ンぁ る ぃはァセ ト ニ ト リ ル等の不活性 瑢媒中にぉぃて、 金属酸化物た と ぇばニ酸化セ レ ン等か 過酸化物の存在下、 これら金厲酸化物等に ょ リ ァ リ ル酸 化する のでぁ リ 、 カゝ く て、 こ の発明に係る前記 II式で表 ゎされる新規な化合物が得られる。 こ の際、 上記反応混合物か'ら 目的化合物 ( II式) を単 離するが、 当該単離は :、 たとぇば、 反応終了後の反応混: 合物をァルカ リ 水溶液にて洗浄、 な らびに、 水洗して乾 燥した後、 そ の乾燥物から溶媒を留去 し、 この ょ ぅ に し て得られた残渣を、 カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 等の手段に 付すなど、 常法にょ リ行なぅ。
    [0072] 上記 II式で表ゎされる化合物は、 公知の方法 （Y.Wang Iまカ 、 Acta,Ghini.Sin. , 第 24巻一 P.126,1858年、 ぁるレ、 は前出 W.H.Okanura などの文献参照） にょ リ 、 7 ， 8結 合を酸化物に開裂すれば、 前記ビタ ミ ン D 3 誘導体合成 法、 すなゎち、 A環部相当の フ ラ グ メ ン ト と、 C、 D m 部相当のフ ラ グメ ン ト とを結合するカ法にぉぃて用ぃ ら れる A環部相当のフラ グメ ン ト に容易に誘導する こ とが できるなど、 きゎめて、 有用な化合物とぃ ぅ こ とができ る β
    [0073] 以下、 この発明に閟する ょ リ 具体的な実施例にっぃて 説明する。
    [0074] なぉ、 これらから述べる文中にぉぃて Γビタ ミ ン D J と ぁるのほ、 すべて Γ ビタ ミ ン D 2 J またほ 「ビタ ミ ン D 3 J を意味し、 スぺ ク ト ル値は、 「ビタ ミ ン D 3 J に する もの とする。
    [0075] 《実施例 1 》
    [0076] 7 , 8 — ジ ヒ ド、 ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ドの製造にっぃて。
    [0077] 7 , 8 —ジ ヒ ド ΰ ギ シ ー 7 ， 8 —ジ ヒ ド 口 ビ タ ミ ン D 400 m ぉ ょび 2 ， 2 — ジ メ ト ロ キ シ プロノ ン 0.5 in 1 を 、 乾燥塩化メ チ レ ン 5π 1 に瑢解 し、 S ^下、 0 。C にて触媒 量のカ ン フ ァ 一 ス ルホ ン酸を加ぇる。
    [0078] 反応液は、 これを室温にて 2 時間撹袢 した後、 そ の反 応液を塩化メ チ レ ン 2 Om 1に て ¾釈 し、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム氷瑢液ぉょび水にて顺次洗^ し、 硫酸ナ ト リ ゥ ム に ょ り 乾燥する （溶媒留去） 。
    [0079] こ の ょ ぅ に、 溶媒を留去 して得 られる残渣を 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （シ リ カゲル 5 g、 溶媒 ； iji 化メ チ レ ン ） に付 し、 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 7 ， 8 - ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ドを得る。
    [0080] 実施例 1 の上記反応ほ、 次式の通 リ でぁ る。
    [0081]
    [0082] I Rス ぺ ク ト ル
    [0083] V max (CHCl3 )cni- 1 ： 3400 NMRスぺ グ ト ル
    [0084] (CCh ) δ ： 0.53(3H,S) ,0.87(9H,ti, J = 6HE) ,
    [0085] 1.19(3H,S) , 1.30(3H,S) ,3.30- 3.80(lH ,m) ,4.80(lH,d, J=10Hz) , 4.96(2H,brs) ,5.46(lH,d, J=10Hz) マ ス ス ぺ ク ト ノレ
    [0086] (FD)m/e 459(H++1) ,458(K+) ,443 ,400 ,383 《実施例 Z》
    [0087] 3 β - O - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 —ァ セ ト ニ ド の製造にっぃて。
    [0088] 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8—ァセ ドニ ド、 50mg ぉょびィ ミ ダゾ一 レ 300ng の 乾燥ジメ チルホルムァ ミ ド 30nil瑢液に、 撹拌下、 0 eGに て t ー ブチルジ メ チル ミ リ ル ク ロ ィ ド 30 Omg をカ 11ぇ る 。
    [0089] 反応液は、 これを室瘟にて 2時間撹拌し、 っぎに、 そ の反応液を塩化メ チ レ ン ΙΟΟπΙ にて希釈 し、 水、 10%塩 酸 飽和重炭酸ナ ト リ ゥム水溶液、 さ らに、 水にょ り順 次洗铮 した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥する （溶媒留 去） 。
    [0090] このょ ぅに溶媒を留去して得られる残渣を、 シ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 6g、 溶媒； n — へギサン —酢酸ェチルェ ステル（100 ： 1 V/マ）〕 に付 し、 3 /3 - O - ( ー ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 —ァ セ ト ニ ド 500mg を得る。
    [0091] 実施例 2 にぉけ る上記化合物 と そ の反応は、 以下の通 り でぁ る。
    [0092] NMR ス ぺ ク ト ル
    [0093] (CC 14 ) δ 0.0G(GH ,S) ,0.53(3H,S) ,
    [0094] 0.85 (9H ,d , J=6Hz)，0.93(9H，S)，
    [0095] 1.20(3H ,S) , 1.30 (311, S) , 3.4〜
    [0096] 3.8(lH,m) ,4.60(lHtd,J=10Hz) ,
    [0097] 5.00(2H ,brs) , 5.45 ( 1H , d , J = 10Hz) マ ス ス べ ク ト ノレ
    [0098] (FD)m/e 573 (M' +1) ,572 (H* ) , 557 ,514 ,457，
    [0099] 439
    [0100]
    [0101] 《実施例 3 》
    [0102] 3 /3 - O - ( t 一 ブチル ジ メ チル シ リ ノレ） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド の酸ィ匕 に ょ る 3 /3 — O — ( t — ブ チル ジ メ チル シ リ リレ - 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 ジ ヒ ド ロ 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギシ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ—ト ニ ドの製造に っぃて β
    [0103] 1 ) 3 /3 - 0 - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 —ァセ ト ニ ド 100 mg を乾燥塩化メ チ レ ン 2 On 1 に溶解し、 これにニ酸化セ レ ン 70ingを加ぇ、 撹拌下 20時閱加熱還流する β
    [0104] 反応の終了 した反応液ほ、 これをセ ラ ィ ト 炉過 し た後、 10%苛性ソ 一ダ水瑢液、 水にて洗浄 し硫酸ナ ト リ ゥ ムに乾燥し、 瑢媒を留去 して得られる残猹を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル lg、 窑媒 ： n - へギサ ン ー酢酸ェチルェ ステル（100
    [0105] ： 5 v/v) に付 し 、 3 /3 - O - ( t 一ブチルジ メ チ ルシ リ ノレ） 一 7 , 8 - ジ ヒ ド ロ ギシ一 7 , 8 — ジ ヒ ド 口一 1 /3 — ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド 55mgを得る。
    [0106] I Rスぺ ク ト ル
    [0107] V max (CHCI3 )co- 1 3400
    [0108] NMR スぺ ク ト ル
    [0109] (CC ) δ 0.09(6H,S) ,0.53 (3H,S) ,
    [0110] 0.87(9H,d, J=6Hz) ,0.93(9H,S) , し 20(3H,S)， 1,30(3H，S)，3.60〜 4.10(2H,m) , 4.60(lH,d, J=10HE ) 5.16(lH,brs) , 5.28(lH,brs) , 5.58(lH,d , J = 10Hz) マ ス ス ぺ ク ト ル
    [0111] (FD)DI/B ： 589 (M4 +1) ,δδδζΜ^ ) , 573 , 530 , 513 ,
    [0112] 473 , 455 ,324
    [0113] ) 3 β - Ο - ( t ー ブチル ジ メ チルシ リ ル） ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D
    [0114] 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド lOOmg を、 乾燥塩ィ匕メ チ レ ン 20 mlに溶解 し 、 これにニ酸化セ レ ン 10mgぉ ょ び t ー ブ チ ル ハ ィ ド ロ ノヽ'一ォ キ シ ド の ト ルェ ン 3 m 01瑢液を 2 ml 加ぇ、 撹拌下 20時間加熱還流する。
    [0115] 反応終了後、 前記 1) と冋 じ操作を行なぃ、 3 /3 一 O — （ t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ キ シ一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド 50mgを得る。
    [0116] ) 3 /3 — 0 — （ t ー ブチル ジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D
    [0117] 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド lOOng を、 乾燥塩化メ チ レ ン 20 mlに溶解 し 、 これにニ酸化セ レ ン 10mg、 t ー ブチル ハィ ド ロ ノヽ'一ォ ギ シ ド の ト ルェ ン 3 m 01瑢液を 2 ID 1 ぉ ょび触媒量のサルチル酸を加ぇ、 撹拌下 20時間加熱 還流する。
    [0118] 反応終了後、 前記 1) と同 じ操作を行なぃ、 3 β - 0 - ( t 一ブチル ジ メ チル シ リ ノレ） ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド 47mgを得る。
    [0119] ) 3 /3 — O — ( t — ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド α ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ビ タ ミ ン D 7 , 8 ァ セ ト ニ ド lOOmg を、 乾燥塩化メ チ レ ン 20 π 1 に瑢解 し、 これにニ酸化セ レ ン？ Omgぉょび触媒 ¾の サルチル酸を加ぇ、 撹拌下 20時「^加熱還流する。
    [0120] 反応終了後、 前記 I) と冋 じ操作を行なぃ、 3 一 O — C t — ブチルジ メ チルシ リ ル） ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ー ： I β — ヒ ド ロ ギ シ ビタ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド 45ngを得る β 実施例 3 の 1) 〜 4) にょる反応は、 次式の通り でぁ る
    [0121]
    [0122] 《実施例 4》
    [0123] 1 /3 — ァ セ ト ギ シ 一 3 /3 _ 0 — （ t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル） ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 ァ セ ト ニ ド 'の製造にっぃ て。
    [0124] 3 β - O - ( t — ブチル ジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド α ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ー 1 /3 — ヒ ド in ギ シ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 ー ァ セ ト ニ ド 3 Ong 乾燥ビ リ ジ ン 1 π 1 に 溶解 し、 撹拌下、 0 。Gに て ァ セ チル ク α リ ド lOragを加ぇ る。
    [0125] 反応混合物は、 これを室瘟 に て 4時間撹拌 し、 っぎに 塩化メ チ レ ン 30mlで希釈 した後、 水、 10%塩酸、 飽和重 炭酸ナ ト リ ゥ ム水瑢液ぉょび水に ょ リ 順次洗浄 し、 硫酸 ナ ト リ ゥ ムにて乾燥する （瑢媒留去） 。
    [0126] こ の ょ ぅ に、 瑢媒を留去 して得られる残渣を、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲ ル 、 谘媒 ： n —へ ギサ ン ー酴酸ェチルェ ス テル （100 : 1マ /マ ）〕 に付 し 、 1 /8 — ァ セ ト ギ シ ー 3 /3 — O — （ t 一 ブチルジ メ チ ルシ リ ル） ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビタ ミ ン D 7 , 8 ァ セ ト ニ ド 28mgを得る。
    [0127] I Rス ぺ ク ト ル
    [0128] V max (CHCh )cm- i ： 1730
    [0129] NMR ス ぺ ク ト ル
    [0130] (CCl i ) δ ： 0.10(8H,S) ,0.58(3H,S) ,
    [0131] 0.88 (9H ,d , J = 6Hz) , 0.93 (9H , S) , 1.20(3H ,S) , 1.30 (3H,S) ,
    [0132] 2.10(3H ,S) ,3.5〜 4.0(lH，m) , 4.57 (lH,d , J = 10Hz) ,
    [0133] 4.80〜 5.20(lH,ni) , .95 ( 1 H , b r s ) , 5.13(lH,brs) ,5.60(lH,d,J=10Hz) マ ス ス ぺ ク ト ノレ
    [0134] (FD)m/e： 630 ( M+ ) , 615 , 573 , 515 , 386
    [0135] 実施例 4 の上記反応は、 次式の通 リ でぁ る。
    [0136] TB50 '•••OAC
    [0137] 《実施例 5 》
    [0138] 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 一 1 /3 — ヒ ド α ギ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァセ ト ニ ドの製造方法にっ ぃて。
    [0139] 1) 3 /3 - 0 - ( t —ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド 口 ギシ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 ァ セ ト ニ ド lOOmg の メ タ ノ 一ル 3 Oml溶液に ピ リ ジニ ゥ ム ノ、 · ラ ト ルェ ン スルホ ネ一 ト を触媒量加ぇ、 撹袢下 10晦 加熱還流する。
    [0140] 反応終了後、 瑢媒を留去 して得られる残馇を、 ク ロ ロホルム 30m £ に瑢解 し、 これを水洗した後、 硫 酸ナ ト リ ケムにて乾燥する （榕媒留去） 。
    [0141] このょ ぅ に溶媒を留去 して得られる残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （シ リ カ ゲル 1 g、 瑢媒 ： ク 口 口 ホルム） に付 し、 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ — 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド ロ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド 90ngを得る。 I Rス ぺ ク ト ル
    [0142] v max (CHCU )cn i ： 3400
    [0143] NMR スべ ク ト ル
    [0144] (CCh ) δ ： 0.58 (3H ,S) , 0.88 (9H ,d , J = 6Hz) ,
    [0145] 1.20 (3H ,S)， 1.33 (3H ,S)，3.50〜 .30 (2H ,m) , .70 ( 1 H , d , J = 10 H z ) , 505 ( lH , brs) , 5.25 ( lH ,brs)， 5.70 ( lH ,d , J=10Hz)
    [0146] マ ス スぺ ク ト ノレ
    [0147] (FD) m/e ： 475 (M+ + 1) , 474 (Η* ) , 459 , 416 , 399) 3 /3 — O — ァ セ チル 一 1 /3 — ァ セ ト キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド α ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 , 8 - ァ セ ト ニ ド lOOng の メ タ ノ 一 ル 30m il溶被に ノく ラ ト ル工 ン ス ルホ ン酸の触媒量を加ぇ、 室温にて 10 時間撹拌する。
    [0148] 反応終了後、 反応混合物から溶.媒を留去 し、 こ れ を塩化メ チ レ ン 50π Α に瑢解、 さ らに飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム氷瑢液ぉょび水にて順次洗铮後、 硫酸ナ ト リ ゥ ム にて乾燥する。
    [0149] 以後は、 前記 1) と冋 じ操作に ょ り 7 , 8 — ジ ヒ ド ti キ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 ァ セ ト ニ ド 91fflgを得る。 実施例 5 の反応は、 次式の通リ でぁ る
    [0150]
    [0151]
    [0152] 《実施例 6》
    [0153] 3 /3 — O—ァ セ チル一 1 /3 — ァ セ ト ギシ一 7 , 8 — ジ ヒ ド α ギシ 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 — ァ セ ト ニ ドの製造にっぃて。 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 7 , 8 — ァ セ ト ニ ド lOOmgぉ ょ び触 媒量の 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ンの ビ リ ジ ン 2 m 1 溶液 に 、 撹拌下 0。G に てァ セ チル ク ロ リ ド lOOmgをカ U ぇ る 。
    [0154] これを室瘟にて 2 時間撹拌 して塩化メ チ レ ン 50mlで希 釈 し、 さ ら に、 水、 10¾ 塩酸、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム氷 溶液、 水にて順次洗狰 した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ム に て乾燥 する （溶媒留去） 。
    [0155] こ の ょ ぅ に瑢媒留去 して得 られる残渣を、 シ リ カゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲル lg、 溶媒 ： n — へ キ サ ン — 齚酸ヱ チ ル ヱ ス テ ル （ 100 : 1 マ /マ）〕 に付 し 、 3 8 — O — ァ セ チル ー 1 /8 — ァ セ ト キ シ 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ビ タ ミ ン D 7 ， 8 — ァ セ ト ニ ド 102ng を得る。
    [0156] I Rスぺ ク ト ル
    [0157] V max (CHC h ) cm- 1 1730
    [0158] NHR ス ぺ ク ト ル
    [0159] (CCl i ) δ 1.30(3H ,S) , 0.81 (9H,d , J = 6Hz) ,
    [0160] 1.20(3H ,S) , 1.30 (3H,S)，
    [0161] 2.00(3H ,S) , 2. 13 (3H.S) ,4.40-
    [0162] 4.88( 1H ,m) , 4.90〜 5.30 ( 1 H， m )
    [0163] 4.60( lH ,d ,J = 10Hz) ,
    [0164] 5.00( 1H ,brs) ,5. 18 ( 1H , brs) ,
    [0165] 5.68( lH ,d , J=10Hz) マ ス ス ぺ ク ト レ
    [0166] (FD)m/e： 558 (M+ ) , 543 , 501 , 294 , 26
    [0167] 実施例 6 の反応ほ、 次式の通リ でぁる。
    [0168]
    [0169] 《実施例 7 》
    [0170] 3 /3 - O - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド σ ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ti — 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D の製造にっぃて。
    [0171] 1 ) 3 /3 - O - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド 口 ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D lOOmg の乾燥塩化メ チ レ ン 30mA溶液にニ酸化セ レ ン lOOmgを加ぇ、 撹拌下 3 日間加熱還流する。
    [0172] 反応後の反応混合物は、 これを 10% 苛性ソ 一ダ水 溶液ぉょび水にて順次洗^ し、 さ らに、 硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥する （瑢媒留去） 。
    [0173] 溶媒の留去後得られる残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 〔シ リ カ ゲ レ lg、 溶媒 ： n —へ サ ン ー g†i酸ェチルェステル （10 : 1 τ/マ）〕 に付 し、 3 β - O - ( t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド ロ キシ ビタ ミ ン D 57mgを得る。
    [0174] I Rスぺ ク ト ル
    [0175] V max (CHC 13 ) cm- 1 3400
    [0176] NHR スぺ ク ト ル
    [0177] (CCl i ) δ 0.13(6H ,S) ,0.80(3H,S) ,
    [0178] 0.90(9H,d,J=6Hz) ,0.95(9H,S) ,
    [0179] 3.90〜 .30(2H ,m) ,
    [0180] 4.75( 1H ,d , J = 10Hz) ,
    [0181] 4.80(lH,brs) ,5.06(lH,brs) ,
    [0182] 5.83( 1H ,d , J = 10Hz)
    [0183] ス ス ぺ ク ト レ
    [0184] (FD)m/e ： 549 (M+ + 1 ) , 548 (M+) ,531 ,513 ,
    [0185] 473 ,455 ,283 , 265
    [0186] ) 3 /3 - O - ( t — ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 ，
    [0187] 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D lOOmg の乾燥ァセ ト ニ ト リ ル 20m £瑢被にニ酸化セ レ ン 60mgを加ぇ、 1 時間加熱還流する。
    [0188] 反応終了後の反応混合物か ら溶媒留去 して得 られ た残渣を塩化メ チ レ ン 50mlに瑢解 し、 10¾ 苛性 ソ 一 ダ溶液、 水にて順次洗浄 した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ム に て乾燥する。
    [0189] 以後は、 前記 1) と 同 じ操作に ょ リ 、 3 ー 0 — ( t — ブチル ジ メ チル シ リ ル） — Ί , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ _ 7 ， 8 — ジ ヒ ド 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギシ ビ タ ミ ン D 12mg¾得る。
    [0190] ) 前記 2) と冋ー、 冋量の溶媒、 試薬を用ぃた反応 を室温にて 2 日間行ぃ、 その後、 前記 2) と同 じ操 作を行なぃ、 3 3 - 0 - ( t —プチルジメ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ — 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 1 OOmg ょ リ 、 3 /3 — 0 — ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ノレ） ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ー 1 /3—— ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D lOmgを得る。
    [0191] 4) 前記 1) と同ー、 同畺の溶媒、 試薬を用ぃ、 これ に水ー滴を加ぇて 3 日間加熱還流した後、 前記 1) と同 じ操作にて 3 /8 — O — （ t ーブチルジ メ チルシ リ ル） ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビタ ミ ン D lOOmg から 3 /3 - 0 - ( t — ブチルジメ チルシ リ ル） ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ — 7 , 8 — ジ ヒ ド 口一 1 β 一 ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 55mgを得る。
    [0192] 5) 前記 1) と同ー、 同量の溶媒、 試蕖を用ぃ、 これ にァ セ ト ニ ト リ ル 3ml を加ぇて 13時間加熱還流した 後、 前記 1) と同 じ操作にて 3 /3 — O — （ t ー ブチ ルジ メ チルシ リ ル） ー 7 ， 8 —ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 ,
    [0193] 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D lOOmg カ ら 3 /3 — O — ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ- — 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /8 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 80mgを得る'。 実施例 7 の反応は、 次式の通 り でぁ る
    [0194] 《実施例 8 》
    [0195] 3 /3 — O — （ t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /8 — ヒ ド 口 ギ シ ビ タ ミ ン D の ァ セ ト ニ ドィ匕に ょ る 3 /3 — O — ( t — ブ チル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド α — 1 /8 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 7 ， 8 — ァ セ ト ニ ドの製造にっぃて。
    [0196] 3 /8 — 0 — （ t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 /3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 1 Omgぉ ょ び 2 , 2 — ジ メ ト ギ シ プ ロ ノ、' ン 0.1 m 1 を乾燥 化メ チ レ ン 2ral に溶解 し、 攛^ しっっ 0 。G に て 触媒量のカ ン フ ァ 一 ス ルホ ン酸をカ IIぇ る 。
    [0197] これを室温に て 2 時間撹袢 した後、 そ の反応液を塩化 メ チ レ ン 10πι£ に て ¾釈 し、 かっ、 飽和重炭酸ナ ト リ ゥ ム水溶液ぉ ょび水に ょ り 顺次洗 Φ し て、 硫酸ナ ト リ ゥ ム に ょ り 乾燥す る （溶媒留去） 。 こ の ょ ぅ に、 溶媒を留去して得られる残渣を、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カ ゲル 0.5g、 溶媒 ： n — へギサ ンー薛酸ェチルェ ス テル（100 ： 1 ν/γ)) に付 し 、 3 /3 — Ο — ( t — ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 ー ジ ヒ ド ロ ギ シ 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 /3 — ヒ ド 口 ギ シ ビタ ミ ン D 7 , 8 —ァセ ト ニ ド lOmgを得る。
    [0198] 実施例 8 の反応は、 次式で示される。
    [0199] かかる反応にょ リ 得られた実施例 8 の資料は、 I Rぉょ び NMR スぺク ト ルの比較にぉぃて、 実施例 3 で得られた 檩品と完全に冋一でぁる こ とが確認できた。
    [0200] 《実施例 9 》
    [0201] 3 /3 - 0 - ( t — ブチルジ メ チルシ リ ル） — 7 , 8 - ジ ヒ ド ロ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ー 1 3 - t — ブチルジ メ チルシ リ ル ォ ギ シ ビ タ ミ ン Dの製造にっぃて。
    [0202] 3 /8 — O — ( t — ブチルジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 - ジ ヒ ド α キ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ 一 1 3 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 32n g、 ィ ミ ダゾ一ル 50 mgぉょび触媒量の 4 - ジ メ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ンの乾燥ジ メ チルホル ム ァ ミ ド 2 π 1 瑢被 に 、 撹拌下、 0。Gに て t ー ブチル ジ メ チル シ リ ル ク a リ ド 50mgをカ Uぇる。
    [0203] この反応液を室温にて 2 時間撹拌 した後、 塩化メ チ レ ン 5 Omlにて希釈 し、 さ ら に、 水、 10¾ 塩酸、 飽和重炭酸 ナ ト リ ゥ ム水溶液ぉょび水にて順次洗铮 した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ム にて乾燥する （瑢媒留去） 。
    [0204] 溶媒留去後の残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔シ リ カゲル 1 g、 瑢媒 ： n — へギ サ ン —酢酸ェチル ェ ステル（100 : 5マ /マ ）〕 に付 し、 3 /3 — 0 - ( t —ブチ ル ジ メ チルシ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ一 7 , 8 - ジ ヒ ド ロ ー 1 β - I ー ブチル ジ メ チル シ リ ルォ キ シ ビ タ ミ ン D lOOmg を得る。
    [0205] NMR スぺ ク ト ル
    [0206] (CC14 ) δ ： 0.07(12H,S) ,0.77(3H,S) ,
    [0207] 0.86(9H ,d , J=6Hz) ,0.90(9H,S)，
    [0208] 0.96(9H.S)， 3·30〜 .10(2H ,m) , 4.70(lH,d ,J=10Hz) ,5.00(lH,brs) , 5.30(lH,brs) ,5.56(lH,d,J=10Hz) マ ス スべ ク ト ル
    [0209] (FD)m/e ： 663(M+ +1) ,662(H4 ) ,645 ,627 ,587 ,
    [0210] 530 , 397 ,339 , 265 実施例 9 の反応は、 次式の通り でぁる
    [0211]
    [0212] 《実施例 10》
    [0213] 1 i8 — ァセ ト キシ · 3 8 — O — （ t — ブチルジ メ チル シ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド 口 ギシ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D の製造にっぃて。
    [0214] 3 /8 — 0 — （ t ー ブチル ジ メ チルシ リ ル） 一 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ一 7 ， 8 — ジ ヒ ド α — 1 6 — ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 120ng 、 ピ リ ジ ン 2π 1 、 ぉょび触媒量の 4 — ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ -ンの乾燥塩化メ チ レ ン 5 ID 1 瑢液に、 撹拌下、 0 。Gにてァ セ チルク ロ ィ ド 100 mg をカ Uぇる。
    [0215] 上記反応液を室温にて 2時 P 撹拌した後、 塩化メ チ レ ン 30nrlにて希釈し、 さ らに、 水、 10% 塩酸、 飽和重炭酸 ナ ト リ ゥ ム氷瑢液ぉょび水にて顺次洗？ Φ した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥する （瑢媒留去） 。
    [0216] 溶媒留去後の残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 〔シ リ カゲル 0.5g、 溶媒 ： n —へギサ ン —酢酸ェチ ルェ ステル（100 : 5 マ /マ）〕 に付し、 1 /3 — ァ セ ト ギ シ ' 3 /5 - O - ( t ブ チル ジ メ チ ル シ リ ル） 一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ 一 7 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 12 lmg を得 る。
    [0217] I Rス ぺ ク ト レ
    [0218] V mas (CHCh )cnr！ ： 3550, 1740
    [0219] NMR ス ぺ ク ト ル
    [0220] (CC 1/1 ) δ 0.10(8H，S) ,0.75(3H,S)
    [0221] 0.90(9H,d,J=6Hz) ,0.95(9H,S) ,
    [0222] 2.10 ( 3 H . S ) , 3.35- 4.00(111, m)
    [0223] 4.70( 1H ,d , J = 10Hz) ,4060 - 5.00(lH,m) ,5.05(2H,brs) , 5.63(1Η,(1, J = 10Hz)
    [0224] マ ス ス ぺ ク ト ノレ
    [0225] (FD) m/e 573 (M 17 ) , 530 , 515 489 ,473 ,
    [0226] 325 ,265
    [0227] 実施例 10の反応は 次式の通 リ でぁ る 。
    [0228] TBSO'" TB50 AC 《実施例 11》
    [0229] 3 /3 - O - ( t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） — 1 /3 , 7 ー ジァセ ト ギシ ー 8 — ヒ ド 口 ギ シ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド、 ロ ビ タ ミ ン D の製造について。
    [0230] Z β - O - ( t -ブチルジメ チルシ リル） - 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド 一 i 3 — ヒ ド ロ ギシ ビ タ ミ ン D ί 00 ng ぉょび触媒畺の 4 ー ジメ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ンの ビ リ ジ ン 2m £溶液に、 0 。Gにて無水酢酸 1 OOng を 加ぇる。 .
    [0231] この反応液を室温にて 2時間攛拌した後、 ¾化メ チ レ ン 50nlにて希釈 し、 さらに、 氷、 10% 塩酸、 飽和重炭酸 ナ ト リ ゥ ム水谘液ぉょび氷にて順次洗浄した後、 硫酸ナ ト リ ゥ ムにて乾燥する （瑢媒留去） 。
    [0232] 谘媒留去後の残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 〔 シ リ カゲル 0.5g、 窑媒； n —へギサンー酢酸ェチ ルェ ステル（100ぺ 3 T 7 ) に付し、 3 ー 0 — （ t — ブ チルジ メ チルシ リ ル） ー 1 8 , 7 — ジァセ ト ギ シ—.8 — ヒ ド 口 ギ シ ー 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 110ng を得 る。
    [0233] IRスぺ ク ト ル
    [0234] V max (CHC )cm- i ： 3570 , 1730 NMR ス ぺ ク ト ル
    [0235] (CC" ) δ ： 0.13(6Η ,S) , 0.70 (3Η ,S) ,
    [0236] 0.90 (9Η ,d , J=6Hz) , 0.93 (9Η ,S) 2.03(3H.S) , 2. 1 (3H. S) , 3.50〜 4.10( 1Η ,πι) ,
    [0237] 4.80〜 5.00( 1H，ID) ,
    [0238] 5.10( 1H ,brs) ,
    [0239] 5.40( lH ,d , J = 10Hz) ,
    [0240] 5.66( lH ,brs) ,
    [0241] 5.97 ( 1H ,d , J =l 0Hz)
    [0242] マ ス スぺ ク ト レ
    [0243] (FD)m/e ： G32(H4 ) , 615 ,573 ,555 ,367 ,285 実施例 11の反応は、 次式の通 リ でぁ る。
    [0244]
    [0245] 《実施例 12》
    [0246] 1 /8 — ァ セ ト ギ シ 一 3 /S — 0 — ( t — ブ チル ジ メ チル シ リ ル） 一 7 ， 8 — 0 — ェ ト ギ シ メ チ レ ン 一 7 ， 8 — ジ ヒ ドロ ギ シ 一 7 , 8 — ジ ヒ ド 口 ビ タ ミ ン D の製造にっぃ て。
    [0247] 1 j8 — ァセ ト ギ シ ー 3 /8 — O — （ t ー ブチルジ メ チル シ リ ル） ー 7 , 8 - ジ ヒ ド ロ ギシ ー 7 ， 8 — ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D lOOmg 、 ェチルォル ト フ ォル メ 一 ト lOOmg ぉ ょ び触媒量の カ ンフ ァ 一 スルホ ン酸の乾燥 ト ルヱ ン瑢液 10 mlを Dean Stark 装置にて撹拌下 30時間加熱還流する β 溶媒留去後得られる残渣を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ イ 〔シ リ カゲル 0.5g、 瑢媒； n —へキサ ン―酴 酸ェチルェ ステル（100 : 1 マ /マ）〕 に付 し、 1 3 — ァセ ト ギ シ ー 3 /3 — 0 — （ t ー ブチルジ メ チルシ リ ル） ー 7 , 8 — O—ェ ト ギ シ メ チ レ ン一 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギ シ ー 7 , 8 —ジ ヒ ド ロ ビ タ ミ ン D 100 mg を得る。
    [0248] IRスぺ ク ト ル
    [0249] V mas(CHCl3)cni-i ： 1730
    [0250] NHR スぺ ク ト ル
    [0251] (CCU ) δ ： 0.10(6H,S) ,0.50(3H,S) ,
    [0252] 0.87(9Η,ά, J=6Hz) ,0.90(9H,S) , 2.13(3H.S) ,
    [0253] 3.50(2H,q，J=10Hz)，
    [0254] 3.50〜 4.00(lH，m)，
    [0255] 4.66(lH,d, J = 10Hz) ,
    [0256] 5.00- 5.20(2Η ,m) , 5.48 (1H,S) , 5.70(lH,d , J=10Hz) マ ス ス ぺ ク ト Jレ
    [0257] (FD) m/e ： 647 (H+ +1) ,G46(M* ) , 600 ,572
    [0258] 556,515 ,501
    [0259] 実施例 12の反応は、 次式の通 り でぁ る。
    [0260] 産業状の利用可能性
    [0261] この発明に係る化合物は、 前記 II式を もっ新蜆物質で ぁ リ 、 かかる新规物質、 すなゎち、 1 /3 ， 7 ， 8 — ト リ ヒ ド ロ ギ シ ビ タ ミ ン D 2 ぉ ょ び 1 /3 ， 7 ， 8 — ト リ ヒ ド α ギ シ ビ タ ミ ン D 3 またはその誘導体は、 腸内のカ ル シ ゥ ム吸収ゃ骨無機物] 吸収などを調節 し て骨形成に重要 な役割を果す物質、 ぁるぃほ、 ぁ る種の細胞分化誘導作 用を奏する物質、 ぁるぃは、 慢性腎不全疾患等の貴蜇な 医薬品、 骨粗鬆症の優れた抬療薬 と して有望でぁ る。
    [0262] この発明に係るカ法は、 前記 I 式にぉぃて、 ァ リ ル酸 化に ょ リ C 1 位にーっの酸素宫能基を直接付ける ょ ぅ に したので、 前記 II式を もっ新规物質を製造する と き 、 既 存の手段ょ り も、 ェ業上有効に し て効率が髙ぃ。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 肫 囲
    下記の式を もっ化合物。
    (式中、 Rほ水素原子でぁ り 、 側鎖にぉける点線は 任意の追加の C ー C結合を、 またほ、 Rはメ チルでぁ リ 、 側鎖にぉけ る点線は追加の C - C結合を示 し、 R 1 , R 2 , R 3 ぉょび R 4 は冋ーも し く ほ異なる水素原 子または ヒ ドロ ギシ保護基を示 し、 Xは氷素、 ヒ ドロ シも し ぐはその誘導体を示す。 ）
    ( I 式中、 R は水素原子でぁ リ 、 側鎖にぉけ る点線 ほ任意の追加の C - C結合を 、 または、 R ほ メ チルで ぁ リ 、 侧鎖にぉけ る点線は追加の C ー C結合を示 し 、 R 1 , R 2 ぉ ょび R 3 は同ー も し く は異なる水素原子 ま たは ヒ ド α ギシ保讃基を示 し 、 Xは氷素、 ヒ ド ロ ギシ も し く はそ の謎導体を示す。 ）
    〔 Π〕
    o
    ( II式中、 Rほ水素原子でぁ り 、 侧鎖にぉける点線 は任意の追加の C 一 C結合を、 または、 Rはメチルで ぁり 、 側鎖にぉける点線は追加の C — C結合を示し、 R 1 , R 2 , R 3 ぉょび R i ほ同ーも し く は異なる水素原 子またほ ヒ ド ロ キシ保讒基を示し、 Xは水素、 ヒ ド ロ ギシも し く ほその誘導体を示す。 ） 上記 I 式で表ゎされる 7 ， 8 — ジ ヒ ドロ キシ ビタ ミ ン D 2 ぉょび 7 , 8 — ジ ヒ ド ロ ギシ ビタ ミ ン D 3 また はその誘導体を、 不活性溶媒中でニ酸化セ レ ン等の金 属酸化物か過酸化物にょ リ ァ リ ル酸化して、 上記 II式 で表ゎされる 1 ， 7 ， 8 — ト リ ヒ ドロギシ ビタ ミ ン D 2 ぉ ょ び 1 /8 , 7 ， 8 — ト リ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 またほその誘導体を製造する方法。
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    公开号 | 公开日
    IL89499A|1996-10-31|
    IL89499D0|1989-09-10|
    JPH01228956A|1989-09-12|
    DE68918273T2|1995-02-02|
    DK213790A|1990-09-06|
    DK213790D0|1990-09-06|
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    CA1338832C|1997-01-07|
    JPH0667896B2|1994-08-31|
    EP0404938A4|1991-07-03|
    EP0404938B1|1994-09-14|
    DE68918273D1|1994-10-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-09-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK US |
    1989-09-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1990-05-15| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989903235 Country of ref document: EP |
    1991-01-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989903235 Country of ref document: EP |
    1994-09-14| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989903235 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP63/55342||1988-03-09||
    JP63055342A|JPH0667896B2|1988-03-09|1988-03-09|１β，７，８―トリヒドロキシビタミンＤ２若しくはＤ３またはそれらの誘導体、およびそれらの製造方法|EP19890903235| EP0404938B1|1988-03-09|1989-03-08|1 beta,7,8-TRIHYDROXYVITAMIN D 2, 1 beta,7,8-TRIHYDROXYVITAMIN D 3 OR THEIR DERIVATIVES, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION|
    DE1989618273| DE68918273T2|1988-03-09|1989-03-08|1 beta,7,8-TRIHYDROXYVITAMIN D 2, 1 beta,7,8-TRIHYDROXYVITAMIN D 3 UND IHRE DERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG.|
    DK213790A| DK213790A|1988-03-09|1990-09-06|1beta,7,8-trihydroxy-vitamin d2, 1beta,7,8-trihydroxy-vitamin d3 og derivater deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling|
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